却说马良从成都回，见大军已败，便将诸葛亮之言奏知先主。先主叹道：朕早听丞相之言，不致今日之败！如今有何面目回成都见群臣！便传旨在白帝城驻扎，将驿馆改为永安宫，由赵云引军据守。
先主在永安宫染病不起，又哭关、张二弟，病情更重。先主自知不久于人世，于是遣使召丞相诸葛亮、尚书李严等星夜赶来，听受遗命。诸葛亮留太子刘禅守成都，带先主二幼子，急来永安宫见帝。
诸葛亮到了永安宫，见先主病危，慌忙拜伏在龙榻之下。先主请诸葛亮坐于龙床之侧，用手抚着诸葛亮脊背道：朕自得丞相，有幸成就帝业。奈何智识浅陋，不纳丞相忠言，自取其败。如今死在旦夕，太子年幼无知，不得不以大事相托。说罢，泪流满面。诸葛亮也流泪道：请陛下保重龙体。
先主环视左右，见马谡在旁，便令他退出。先主道：丞相以为马谡才能如何？诸葛亮道：此人可算当世英才。先主道：马谡言过其实，不可大用。丞相谨记。
于是传群臣入见。先主写了遗诏，递与诸葛亮，叹道：朕本想与卿等同灭曹贼，共扶汉室，不料中道而别。请丞相将此诏交与太子，凡事请丞相多指教！诸葛亮等人哭倒在地道：陛下善保龙体！臣等愿效犬马之劳，以报陛下知遇之恩！先主命内侍扶起诸葛亮，拉着诸葛亮的手，流泪道：朕今日去了，有心腹之言相告！诸葛亮问有何圣谕，先主道：先生才胜曹丕十倍，必能安邦定国。若太子可辅，则辅之；若不可辅，先生可自为成都之主。诸葛亮听毕，汗流遍体，手足失措，哭拜于地道：臣怎敢不竭忠尽力，死而后已！说罢，叩头流血。
先主请诸葛亮坐于榻上，唤二子近前，吩咐道：你兄弟二人，要视丞相如父，不可怠慢！说罢，命二子同拜诸葛亮。先主又对众臣道：朕已托孤于丞相，聊等不可怠慢。又嘱咐赵云道：朕与卿患难之交，望卿看顾我子！赵云哭拜道：臣定当效犬马之劳！先主又对众官道：朕不能一一分嘱，愿皆自爱。说罢，驾崩。死时六十三岁。
先主驾崩，文武百官，无不哀痛。诸葛亮率众官回到成都，向太子及众臣宣读遗诏。遗诏嘱咐太子不以善小而不为，不以恶小而为之；惟贤惟德，可以服人；并嘱咐刘禅事诸葛亮如父。遗诏读罢，诸葛亮道：国不可一日无君。便立太子刘禅为帝，改元建兴。谥先主为昭烈皇帝。加封诸葛亮为武乡侯，领益州牧。升赏群臣，大赦天下。
曹丕得知刘备已死，刘禅新立，大喜。便用司马懿之计，起五路大兵，四面攻蜀：送金帛与辽东羌王轲比能、南蛮王孟获，令各起兵十万，羌兵攻西平关，蛮兵攻西川，为第一、二路；割地与吴修好，令起兵十万，取涪城，为第三路；命降将孟达起兵十万，攻汉中，为第四路；命大将军曹真提兵十万，出阳平关，为第五路。
消息报到成都，后主刘禅大惊，急召丞相商议。回报丞相染病不出，后主更慌。众官到相府，诸葛亮也都不许入见。于是后主亲自来见诸葛亮。进了相府，见诸葛亮在池边观鱼，后主道：曹丕分兵五路进犯，甚是危急，丞相何故不愿理事？诸葛亮慌忙请罪道：五路兵至，臣岂会不知！臣并非在此观鱼，乃是思忖对策。后主急问：可有主意？诸葛亮道：羌王轲比能，蛮王孟获，降将孟达，魏将曹真，此四路兵，臣皆已退去。只有孙权这一路兵，需一能言善辩之人为使。只是未定何人。
后主大喜道：原来相父果真有鬼神莫测之计！请问如何退敌？诸葛亮道：羌人敬服马超，称之为神威天将军，只需令马超加紧守卫，此路不必忧；南蛮多疑，我已令魏延多设疑兵，蛮兵必不敢进；孟达与李严生死之交，我已写好书信，假充李严亲笔，孟达必然推病不出；阳平关险峻，我已令赵云引军把守，并不出战，曹真自退。东吴一路，未必来相攻，如四路无功，东吴必不肯动兵。
后主闻言大喜。次日上朝，众官见后主面有喜色，面面相觑。只有一人仰面大笑。诸葛亮一看，乃新野人，姓邓名芝。散朝后，诸葛亮便暗暗留住邓芝，请他出使东吴。邓芝应允。
且说孙权虽然应允曹丕起兵相助，却借口军需未办，还在迟疑。不久，孙权见四路军都无功而退，又见邓芝来议和，便不再兴兵。孙权也遣使随邓芝到成都，与蜀国重新修好，共抗曹魏。